Interacciones lípido-proteína de membrana en gliomael ácido 2-hidroxioleico como interruptor antiproliferativo

Resumen

El glioblastoma multiforme (GBM) es considerado el más agresivo y letal de los tumores primarios del sistema nervioso central (SNC). El tratamiento estándar consiste en la máxima resección quirúrgica posible, seguida de radioterapia y ciclos de quimioterapia con temozolomida (TMZ), alargando la mediana de supervivencia hasta los 15 meses (como mucho 2 meses de diferencia). Además, la TMZ presenta efectos secundarios no deseados e induce la aparición de resistencias y recidivas. Debido al mal pronóstico de los pacientes, es de gran importancia el desarrollo nuevas estrategias terapéuticas que mejoren la eficacia y seguridad de los tratamientos con el objetivo de conseguir una remisión completa del GBM. Las membranas biológicas, además de una barrera fisiológica, albergan una multitud de proteínas que actúan como receptores de señalización o anclaje celular e interactúan de manera intermitente con proteínas periféricas responsables de transmitir la señalización iniciada por los receptores. La localización, distribución y, consecuentemente, actividad de estas proteínas se regula por la composición y estructura lipídica de las membranas, junto con otros factores, modulando el estado fisiológico de la célula. La Terapia Lipídica de Membrana (TLM) o Meliterapia es un enfoque innovador que propone el uso de nuevas moléculas diseñadas para modificar la composición y estructuras lipídicas de membrana y revertir un estado lipídico patológico. Esta reversión supondría la modulación de un “interruptor lipídico” que, a su vez, alteraría la expresión de una proteína específica de la enfermedad o modularía cascadas de señalización implicadas en la patología. En este contexto, se ha desarrollado el compuesto 2OHOA (2-hidroxioleico), una molécula lipídica bioactiva y análoga del ácido oleico (OA) que ha mostrado un efecto antitumoral y una elevada seguridad en modelos celulares y animales de GBM. Actualmente, la eficacia del 2OHOA en el tratamiento de pacientes con GBM está siendo evaluado en un estudio clínico de fase IIb/III, tras haber confirmado ya el perfil de seguridad en fases clínicas previas. En este trabajo se centra investigar el papel del 2OHOA como modulador del interruptor lipídico de la proliferación celular, utilizado por las células normales para iniciar o detener la división celular y que se encuentra desregulado en las células cancerosas. Los resultados de este trabajo confirmaron que el 2OHOA presenta una mayor incorporación en las membranas de células de glioma que en células no tumorales, lo que explicaría su especificidad de actuación en el tratamiento del cáncer. Tras su incorporación, el 2OHOA se metabolizó dando lugar al compuesto C17:1n-9 mediante la vía de la α-oxidación, proceso clave para su efecto antitumoral en células de glioma. Además, el metabolito C17:1n-9 presentó un efecto antiproliferativo, independiente de la actividad del 2OHOA, y podría ser un buen biomarcador para predecir y seguir el tratamiento de 2OHOA, en función de farmacocinética observada en pacientes con glioma tratados con el fármaco en la fase I/IIa y su acumulación en tumores xenográficos de ratón. Además, el 2OHOA produjo modulaciones a nivel general en el lipidoma de forma de células de glioma, principalmente su incorporación y la de su metabolito en diversas especies lipídicas, que 4 Resumen se correlacionaron fuertemente con cambios en la localización de las proteínas periféricas, produciéndose una lluvia de proteínas desde la membrana de células de glioma. Estos cambios en la localización de las proteínas periféricas de membrana inducidos por la incorporación del 2OHOA en las membranas se tradujeron en un cambio del estado proliferativo