Interacciones lípido-proteína de membrana en gliomael ácido 2-hidroxioleico como interruptor antiproliferativo

Resum

El glioblastoma multiforme (GBM) és considerat el més agressiu i letal dels tumors primaris del sistema nerviós central (SNC). El tractament estàndard consisteix en la màxima resecció quirúrgica possible, seguida de radioteràpia i cicles de quimioteràpia amb temozolomida (TMZ), allargant la mitjana de supervivència fins als 15 mesos (com a molt 2 mesos de diferència). A més, la TMZ presenta efectes secundaris no desitjats i indueix l'aparició de resistències i recidives. A causa del mal pronòstic dels pacients, és de gran importància el desenvolupament noves estratègies terapèutiques que millorin l'eficàcia i seguretat dels tractaments amb l'objectiu d'aconseguir una remissió completa del GBM. Les membranes biològiques, a més d'una barrera fisiològica, alberguen una multitud de proteïnes que actuen com a receptors de senyalització o ancoratge cel·lular i interactuen de manera intermitent amb proteïnes perifèriques responsables de transmetre la senyalització iniciada pels receptors. La localització, distribució i, conseqüentment, activitat d'aquestes proteïnes es regula per la composició i estructura lipídica de les membranes, juntament amb altres factors, modulant l'estat fisiològic de la cèl·lula. La Teràpia Lipídica de Membrana (TLM) o Meliterapia és un enfocament innovador que proposa l'ús de noves molècules dissenyades per a modificar la composició i estructures lipídiques de membrana i revertir un estat lipídic patològic. Aquesta reversió suposaria la modulació d'un “interruptor lipídic” que, al seu torn, alteraria l'expressió d'una proteïna específica de la malaltia o modularia cascades de senyalització implicades en la patologia. En aquest context, s'ha desenvolupat el compost 2OHOA (2-hidroxioleic), una molècula lipídica bioactiva i anàloga de l'àcid oleic (OA) que ha mostrat un efecte antitumoral i una elevada seguretat en models cel·lulars i animals de GBM. Actualment, l'eficàcia del 2OHOA en el tractament de pacients amb GBM està sent avaluat en un estudi clínic de fase IIb/III, després d'haver confirmat ja el perfil de seguretat en fases clíniques prèvies. En aquest treball se centra investigar el paper del 2OHOA com a modulador de l'interruptor lipídic de la proliferació cel·lular, utilitzat per les cèl·lules normals per a iniciar o detenir la divisió cel·lular i que es troba desregulat en les cèl·lules canceroses. Els resultats d'aquest treball van confirmar que el 2OHOA presenta una major incorporació en les membranes de cèl·lules de glioma que en cèl·lules no tumorals, la qual cosa explicaria la seva especificitat d'actuació en el tractament del càncer. Després de la seva incorporació, el 2OHOA es va metabolitzar donant lloc al compost C17:1n-9 mitjançant la via de la α-oxidació, procés clau per al seu efecte antitumoral en cèl·lules de glioma. A més, el metabòlit C17:1n-9 va presentar un efecte antiproliferatiu, independent de l'activitat del 2OHOA, i podria ser un bon biomarcador per a predir i seguir el tractament de 2OHOA, en funció de farmacocinètica observada en pacients amb glioma tractats amb el fàrmac en la fase I/IIa i la seva acumulació en tumors xenogràfics de ratolí. A més, el 2OHOA va produir modulacions a nivell general en el lipidoma de forma de cèl·lules de glioma, principalment la seva incorporació i la del seu metabòlit en diverses espècies lipídiques, que es van correlacionar fortament amb canvis en la localització de les proteïnes perifèriques, produint-se una pluja de proteïnes des de la membrana de cèl·lules de glioma. Aquests canvis en la localització de les proteïnes perifèriques de membrana induïts per la incorporació del 2OHOA en les membranes es van traduir en un canvi de l'estat proliferatiu cel·lular.