Mecanismos autofágicos implicados en la defensa innata contra la infección bacteriana

Resumen

La autofagia es un término genérico designado para diferentes vías que involucran la degradación y el reciclaje celular de múltiples cargos citoplasmáticos durante condiciones fisiológicas estándar y en respuesta a diferentes de tipos de estrés, como el ayuno. Esta degradación se produce en el interior de vesículas citoplasmáticas de doble membrana denominadas autofagosomas. Aunque originalmente se pensaba que la autofagia era un proceso de degradación no selectivo, estudios más recientes han demostrado que la autofagia funciona de forma selectiva en determinadas condiciones. Esta autofagia selectiva desempeña funciones importantes en el control de calidad intracelular eliminando agregados de proteínas, orgánulos dañados y patógenos intracelulares, lo cual es importante tanto para la célula como para el organismo en su conjunto. Estas funciones celulares básicas de la autofagia selectiva protegen a nivel de organismo contra numerosas enfermedades, incluidas las infecciones, el cáncer, la neurodegeneración, enfermedades autoinmunes, trastornos cardiovasculares, diabetes y envejecimiento. La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad genética compleja y multifactorial. Estudios de asociación genética han contribuído a la identificación de moléculas involucradas en el inicio y desarrollo de la EC. En dichos estudios se han identificado diferentes polimorfismos de riesgo que corresponde a moléculas que median la inmunidad innata y la autofagia, como son NOD2 y ATG16L1 entre otras. NOD2 desempeña un papel crucial en el reclutamiento de ATG16L a la membrana plasmática durante la invasión bacteriana. Por otro lado, el polimorfismo T300A, localizado en el dominio WD40 de la molécula autofágica ATG16L1, también se asocia a un mayor riesgo de sufrir la EC. La presencia de este polimorfismo parece alterar las actividades de autofagia no convencional llevadas a cabo por esta región de ATG16L1, afectando al proceso de eliminación de patógenos intracelulares o xenofagia mediado por esta molécula. Resultados previos de nuestro laboratorio indican que el dominio WD40 de ATG16L1 interacciona con la proteína transmembrana de Tipo-I TMEM59 para inducir un fenómeno autofágico atípico que es diferente del mecanismo autofágico canónico. Otros estudios adicionales del laboratorio indican que este mecanismo novedoso inducido por TMEM59 está implicado en la defensa innata celular contra la bacteria infecciosa Staphylococcus aureus. Además, este proceso de autofagia atípica mediado por TMEM59 se ve alterado en presencia del alelo de riesgo de T300A de ATG16L1, dificultando así la defensa xenofágica contra la infección bacteriana. Este trabajo de Tesis Doctoral se ha abordado con la intención de evaluar la función fisiológica de TMEM59 a nivel de organismo mediante la generación de un ratón deficiente en esta molécula. De forma más específica, el propósito ha sido estudiar el papel que desempeña TMEM59 a nivel celular y en el organismo completo contra las infecciones bacterianas.