Uso de altas y bajas dosis de suplementos de ácido fólico durante el embarazo y alteraciones en la función cognitiva en niños/as de entre 4 y 9 años del proyecto infancia y medio ambiente

Resumen

Antecedentes El uso de suplementos de ácido fólico (sAF) durante el embarazo está extendido globalmente desde que en 1991 el Vitamin Study Research Group publicara un ensayo clínico en el que se evidenciaba el papel protector de los sAF frente a los defectos del tubo neural al nacimiento. Desde entonces, instituciones de todo el mundo recomiendan, por tanto, usar dosis diarias de 400 ¿g/día durante el período periconcepcional de embarazo, esto es, desde tres meses antes del embarazo, hasta el tercer mes de embarazo; así como tratar de no superar el límite máximo tolerable de 1000 ¿g/día; y seguir una dieta variada y rica en folato. El ácido fólico, además, es una vitamina esencial para el correcto neurodesarrollo fetal, pues juega un importante papel en procesos fisiológicos que intervienen en el desarrollo de la estructura y función cerebral como son la síntesis, reparación y metilación del ADN, el metabolismo de aminoácidos, la síntesis de neurotransmisores y la formación de mielina. Algunos estudios han mostrado que las altas dosis de sAF podrían quedar circulantes en el organismo sin metabolizarse conllevando posibles efectos adversos para la salud, a pesar de que el ácido fólico se considera una vitamina segura y libre de toxicidad para el organismo. En esta línea, estudios previos enmarcados en el proyecto Infancia y Medio Ambiente (INMA) han mostrado que las dosis de sAF superiores o iguales a 1000 ¿g/día durante el embarazo se asocian con retraso psicomotor durante el primer año de vida y déficits de la función verbal a los 5 años de edad. Por otra parte, hay estudios que han mostrado que las dosis de sAF por debajo de la recomendada (<400 ¿g/día), también parecen tener efectos negativos en el desarrollo cognitivo de los hijos/as, tales como un menor volumen cerebral, déficits verbales y peor destreza viso-espacial a los 6 años de edad. A pesar de que la evidencia científica sobre el efecto del uso de sAF durante el embarazo en el desarrollo cognitivo de los hijos/as es muy escasa, hay estudios que sugieren que el efecto podría ser distinto en niños y niñas. Un estudio publicado en 2021 ha mostrado que el uso de dosis recomendadas de sAF en comparación al no uso, parece incrementar la comprensión verbal de las niñas, pero no de los niños. Estas diferencias por sexo pueden estar parcialmente justificadas por las diferencias biológicas entre niños y niñas en el desarrollo embrionario, durante el cual los niños parecen tener una mayor conectividad neuronal que las niñas en el córtex frontal, área muy relacionada con las funciones cognitivas. Objetivo de la tesis Analizar la asociación entre el uso de sAF durante el embarazo en dosis por encima o por debajo de la dosis recomendada y la función cognitiva en niños/as a los 4-5 años, y a los 7-9 años de edad, así como estratificados por sexo. Metodología El proyecto INfancia y Medio Ambiente (Estudio INMA) es un estudio de cohorte de nacimiento, prospectivo y de base poblacional que se lleva a cabo en cuatro áreas geográficas españolas (www.proyectoinma.org). La población de estudio fueron las madres-hijos/as participantes en el proyecto (n=1329 madres-hijos/as a los 4-5 años de edad y n=1609 madres-hijos/as a los 7-9 años de edad). Las variables principales en ambos artículos fueron el uso de sAF durante el embarazo y la función cognitiva de los hijos/as. El uso de sAF se recogió mediante preguntas específicas en dos cuestionarios de frecuencia de alimentos (CFA) validados en mujeres embarazadas. El primer CFA se recogió en las semanas 10-13 de embarazo, para estimar el uso de sAF durante el período periconcepcional (3 meses antes del embarazo hasta el tercer mes de embarazo), y el segundo en las semanas 28-32, para estimar el uso de sAF durante el segundo período de embarazo (meses 4-7 de embarazo). El uso de sAF se categorizó en <400 ¿g/día (dosis bajas), 400-999 ¿g/día (dosis recomendadas) y ¿1000 ¿g/día (dosis altas) para tres períodos de embarazo: periconcepcional, segundo período y embarazo entero (periconcepcional + segundo período). En cuanto a la función cognitiva, a los 4-5 años de edad, se evaluó la función atencional a través de la batería Conners¿ Kiddie Continuous Performance Test (K-CPT). A los 7-9 años de edad, se evaluó la función atencional mediante la batería Attentional Network Test (ANT) y la memoria de trabajo mediante la batería N-Back Task. El análisis estadístico de ambos artículos se llevó a cabo mediante el programa R-Project. Realizamos análisis descriptivos univariantes y bivariantes, usando chi-cuadrado para variables categóricas y Kruskal-Wallis para variables continuas. Para explorar las asociaciones entre el uso de sAF y la función atencional de los niños/as a los 4-5 años de edad, utilizamos regresión lineal múltiple robusta y regresión binomial negativa. Para los 7-9 años de edad, utilizamos regresión lineal múltiple robusta, regresión binomial negativa y regresión Tobit. Por último, realizamos metaanálisis y análisis de sensibilidad. Resultados La mediana de edad de las madres en el parto fue de 31 años. Alrededor del 40% de las madres tenían estudios secundarios y baja clase social. Durante el período periconcepcional, aproximadamente el 15% de las madres usaron la dosis recomendada de sAF, el 30% dosis altas y el 55% dosis bajas. Durante el segundo período de embarazo, el porcentaje de madres que tomaron la dosis recomendada de sAF aumentó hasta aproximadamente el 30%, mientras que el uso de dosis altas se redujo hasta aproximadamente el 18% y el uso de dosis bajas se mantuvo cerca del 50%. A los 4-5 años de edad, los hijos/as de las madres que se suplementaron durante el período periconcepcional de embarazo con dosis por debajo o por encima de la dosis recomendada, presentaron mayor inatención (IRR = 1.14; IC 95% = 1.01; 1.29 y IRR = 1.16; IC 95% = 1.02; 1.33, respectivamente) que los hijos/as de las madres que usaron dosis recomendadas de sAF. Este efecto perjudicial de las dosis periconcepcionales altas y bajas de sAF solo se mantuvo estadísticamente significativo en los niños, tras estratificar por sexo los análisis. En ellos, el uso de dosis por debajo de la recomendada durante el período periconcepcional se asoció con mayor inatención (IRR = 1.22; IC 95% = 1.01; 1.47) y mayor impulsividad (ß = 34.36; IC 95% = 10.01; 58.71). Mientras que el uso de dosis por encima de la recomendada se asoció con mayor impulsividad (ß = 33.18; IC 95% = 6.10; 60.25) y peor atención sostenida (ß = 3.31; IC 95% = 0.53; 6.09). Durante el segundo período de embarazo, encontramos una asociación protectora marginalmente significativa entre el uso bajo de sAF y la función atencional de las niñas (IRR = 0.86; IC 95% = 0.74; 1.00). No se encontraron otras asociaciones estadísticamente significativas en otros períodos de embarazo. A los 7-9 años de edad, los hijos/as de las madres que se suplementaron durante el segundo período de embarazo con dosis por debajo de la dosis recomendada, presentaron peor estado de alerta (ß = 18.70; IC 95% = 7.51; 29.89) que los hijos/as de las madres que usaron dosis recomendadas de sAF. Los resultados estratificados por sexo mostraron que el uso de dosis por debajo de la recomendada se asoció a peor estado de alerta en niñas (ß = 30.01; IC 95% = 12.96; 47.01) y a peor memoria de trabajo en niños (ß = -0.25; IC 95% = -0.49; 0.01). Finalmente, el uso de dosis por encima de la recomendada durante todo el embarazo se asoció a una mejor memoria de trabajo (ß = 0.28; IC 95% = 0.01; 0.56 y ß = 0.32; IC 95% = 0.08; 0.56) y a una mejor atención sostenida (ß = -20.38, IC 95% = -39.12; -1.63) solo en niñas. No se encontraron asociaciones estadísticamente significativas en el período periconcepcional. Conclusiones Usar la dosis recomendada de sAF tanto en el período periconcepcional, como en el segundo período de embarazo se asocia a una mejor función cognitiva de los/as niños/as, específicamente de la función atencional a los 4-5 años; y de la función atencional y memoria de trabajo a los 7-9 años. El uso de sAF por encima o por debajo de la dosis recomendada durante el embarazo parece afectar a la función cognitiva de niños y niñas de forma distinta, tanto a los 4-5 años de edad como a los 7-9 años. A los 4- 5 años de edad, el uso periconcepcional de dosis altas y bajas de sAF podría producir inatención en los niños, pero no en las niñas. A los 7-9 años de edad, el uso de dosis bajas de sAF durante el segundo período de embarazo podría disminuir la memoria de trabajo de los niños y la función atencional de las niñas. Además, el uso de dosis altas durante todo el embarazo podría mejorar la memoria de trabajo y función atencional de las niñas. No obstante, son necesarios más estudios que confirmen estos resultados.