Modulación de la microbiota intestinal en el tratamiento de la enfermedad de hígado graso no alcohólico y síndrome metabólico. Estudio de un tratamiento experimental con quercetina y de la transferencia de microbiota a ratones libres de gérmenes

Resumen

La enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) es actualmente la enfermedad hepática crónica más extendida y presenta, además, una tendencia al alza que refleja su estrecha asociación con otras patologías ampliamente distribuidas como la obesidad, la diabetes mellitus tipo II y el síndrome metabólico. Si bien la denominación de NAFLD hace referencia a una enfermedad, el término se utiliza para dar cabida a un espectro de patologías hepáticas que comienzan con la esteatosis o acumulación de grasa en el hígado y avanza hacia estadios progresivamente más graves como la esteatohepatitis no alcohólica, pudiendo desembocar en la aparición de cirrosis e incluso carcinoma hepatocelular. De esta manera la patología se asocia a una importante morbilidad y mortalidad, en muchos casos ligada a la aparición de episodios cardiometabólicos o al desarrollo de procesos de malignidad, siendo además cada vez más relevante como causa de trasplante hepático, lo que supone en definitiva un notable impacto sobre los sistemas sanitarios. Una de las principales dificultades a la hora de abordar la enfermedad de NAFLD es la complejidad de los factores implicados en su desarrollo. Según la hipótesis más aceptada actualmente, el modelo del múltiple impacto, son varios los procesos que actuando de forma simultánea y concurrente desencadenan la enfermedad, considerando entre ellos la resistencia a la insulina, la disfunción de orgánulos celulares como fuentes de estrés o la aparición de procesos inflamatorios. Junto a ellos se ha destacado recientemente el papel que podría desempeñar la microbiota intestinal en las enfermedades hepáticas y metabólicas, interactuando a través del eje intestino-hígado con los factores mencionados anteriormente. La microbiota intestinal agrupa a los numerosos microorganismos, fundamentalmente bacterias, que pueblan el tracto gastrointestinal y realiza funciones fundamentales para el hospedador. De esta manera alteraciones en su composición, condición conocida como disbiosis, podría contribuir de forma destacada a la patogénesis de distintas enfermedades. Por otra parte, la ausencia de un tratamiento de probada eficacia para NAFLD atrae la atención sobre nuevas estrategias terapéuticas. En este sentido la quercetina, podría ser una prometedora alternativa no sólo por las conocidas propiedades antioxidantes y antiinflamatorias del grupo de los flavonoides sino también por una posible acción prebiótica sobre la microbiota intestinal. Asimismo, la posibilidad de revertir la situación de disbiosis mediante el trasplante de microbiota intestinal de un donante sano podría suponer una estrategia efectiva. Por todo ello planteamos profundizar en los mecanismos patogénicos implicados en el desarrollo de la enfermedad de hígado graso no alcohólico asociada a obesidad, con un enfoque basado en el papel de la microbiota intestinal como factor clave en la aparición de la patología y como una potencial diana terapéutica. Para ello abordamos en primer lugar, un estudio sobre la utilidad del flavonol quercetina para frenar la progresión de la enfermedad en un modelo in vivo de obesidad, síndrome metabólico y NAFLD, entre otros mecanismos, por su posible acción prebiótica sobre la composición de la microbiota intestinal. En una etapa posterior, sobre un modelo realizado en ratones libres de gérmenes tratamos de evaluar en qué medida la transferencia de microbiota de donantes seleccionados puede determinar la susceptibilidad al desarrollo de la patología, señalando los posibles mecanismos responsables de dicha respuesta En el modelo in vivo basado en la dieta rica en grasa la suplementación con quercetina fue capaz de revertir o atenuar los principales mecanismos patogénicos de la enfermedad, incluyendo la resistencia a la insulina, el estrés oxidativo y de retículo endoplásmico, la alteración del metabolismo lipídico hepático o el desarrollo de inflamación. Asimismo, la disbiosis intestinal, la alteración de la permeabilidad intestinal y del eje intestino hígado inducidos por la dieta fueron compensados por el efecto de la quercetina. En conjunto la modulación de estos mecanismos logró disminuir el depósito intrahepático de lípidos y las demás alteraciones metabólicas asociadas a NAFLD y síndrome metabólico. La colonización de ratones libres de gérmenes con la microbiota de donantes seleccionados del modelo anterior logró transferir el fenotipo metabólico asociado, de manera que la microbiota de un donante no respondedor a la dieta rica en grasa o del donante suplementado con quercetina ejerció un efecto protector frente al desarrollo de la enfermedad de hígado graso, relacionado con diferencias en cuanto a la abundancia de géneros como Helicobacter o Akkermansia. Por el contrario, la colonización con microbiota de un donante respondedor manifestó un efecto predisponente asociado a una alteración del eje intestino-hígado y la activación de receptores tipo toll y tipo nod a nivel hepático. El análisis en profundidad de los perfiles de microbiota protector y no protector frente a NAFLD señaló importantes diferencias relacionadas con la síntesis, abundancia y circulación enterohepática de los ácidos biliares y con la síntesis y captación de lípidos. Así, el perfil protector manifestó una mayor capacidad para producir ácidos biliares secundarios, cuya circulación enterohepática se vio además estimulada en este grupo. Por el contrario, el perfil no protector manifestó una menor conversión de ácidos biliares primarios junto con una promoción de procesos relacionados con el depósito lipídico hepático como la captación de ácidos grasos libres y la lipogéneis de novo. Por todo ello cabe concluir que la microbiota intestinal ejerce un papel fundamental en el desarrollo de síndrome metabólico y enfermedad de hígado graso no alcohólico. La administración del flavonol quercetina o el trasplante de microbiota de donantes con características determinadas manifiestan efectos beneficiosos frente a estas patologías a través de la modulación de la microbiota y deben ser, por tanto, consideradas como alternativa terapéutica en el manejo de la enfermedad