Prognosis and acquired resistance to sorafenib in hepatocellular carcinomarole of hypoxia-mediated response

Resumen

El carcinoma hepatocelular (HCC) es el principal cáncer primario de hígado, que actualmente representa la sexta neoplasia más diagnosticada y la tercera causa de mortalidad relacionada con el cáncer a nivel mundial. La alta tasa de mortalidad del HCC se debe a la dificultad de su diagnóstico precoz y a la falta de tratamientos curativos para el estadio avanzado del HCC, donde se diagnostican la mayoría de los casos, lo que conduce a un peor pronóstico de esta patología. Además, el HCC presenta una alta tasa de recurrencia tras los tratamientos. El HCC es un tumor muy vascularizado; sin embargo, la vasculatura tumoral es caótica e ineficaz, lo que promueve la hipoxia intratumoral. La hipoxia es una característica común de los tumores sólidos y, aunque inicialmente supone un estrés, puede desencadenar cambios adaptativos que permitan la supervivencia de las células tumorales. En consecuencia, la hipoxia se ha asociado con una mayor agresividad del tumor, la recurrencia, la selección de clones más invasivos, la resistencia a las terapias y los malos resultados clínicos. La respuesta mediada por hipoxia se lleva a cabo principalmente por HIF-1α y HIF-2α, factores de transcripción de miles de genes implicados en proliferación celular, evasión de la muerte celular, reprogramación metabólica, angiogénesis, invasión y metástasis. El tratamiento estándar del HCC en fases avanzadas se basa en el sorafenib, el primer fármaco aprobado para este propósito. El sorafenib es un fármaco TKI que ejerce actividades anti-proliferativa, anti-angiogénica y pro-apoptótica contra las células de HCC. A pesar de su eficacia para prolongar la supervivencia de los pacientes, la sensibilidad a este fármaco se reduce después de una exposición prolongada debido a la aparición de células de HCC resistentes a través de varios mecanismos adaptativos. De hecho, la actividad anti-angiogénica sostenida del sorafenib favorece la hipoxia intratumoral. Teniendo todo ello en cuenta, el objetivo de la presente Tesis fue: - Estudiar la implicación de la sobreexpresión de los principales mediadores de la respuesta a hipoxia, los factores inducibles por hipoxia (HIF-1α o HIF-2α), en el pronóstico y las características clínico-patológicas de pacientes con HCC a través de una revisión sistemática con meta-ánalisis. - Evaluar la relación entre la respuesta mediada por hipoxia y la quimiorresistencia utilizando un modelo in vitro de HCC con resistencia adquirida a sorafenib. En conjunto, la respuesta mediada por hipoxia presenta un papel clave en el desarrollo, progresión, recurrencia y resistencia a fármacos en HCC. Concretamente, HIF-1α y HIF-2α muestran una relación con peores resultados en pacientes con HCC y con la resistencia adquirida a sorafenib. Por tanto, estos factores de transcripción podrían constituirse como biomarcadores útiles para predecir el pronóstico y la recurrencia de los pacientes con HCC. Además de la estabilización de los HIFs, el silenciamiento de BNIP3 (principal regulador de muerte celular en condiciones de hipoxia) dependiente de metilación también juega un papel importante en la adquisición de resistencia a sorafenib, lo que sugiere que ambos mecanismos de supervivencia son potenciales dianas terapéuticas para superar la resistencia a sorafenib y para mejorar las estrategias de tratamiento contra el HCC.