Implicación de la glicoproteína P y la utilización de inhibidores metabólicos en el aumento de la biodisponibilidad del albendazol sulfóxido

  1. MERINO PELÁEZ, GRACIA
Supervised by:
  1. Julio G. Prieto Fernández Director
  2. Ana Isabel Álvarez de Felipe Director

Defence university: Universidad de León

Fecha de defensa: 10 September 2002

Committee:
  1. Adela Martín Villodre Chair
  2. Matilde Sierra Vega Secretary
  3. Carles Cristòfol Adell Committee member
  4. Ana Isabel Alcalde Herrero Committee member
  5. José Luis García Llamazares Committee member
Department:
  1. CIENCIAS BIOMÉDICAS

Type: Thesis

Teseo: 87687 DIALNET

Abstract

El albendazol (ABZ) es un antiparasitario utilizado en medicina humana y veterinaria. Presenta problemas a la hora de su administración debido a su baja solubilidad y a su escasa absorción en el tracto gastrointestinal. El ABZ se metaboliza rápidamente tras administración oral en su metabolito activo: albendazol sulfóxido (ABZSO) que a su vez se oxida formándose albendazol sulfona (ABZSO2). En el presente trabajo se ha aumentado la biodisponibilidad del ABZSO mediante la utilización de inhibidores del metabolismo y de la glicoproteína P, un transportador de membrana que exporta hacia fuera de la célula diversos compuestos y que pude estar implicado en la eliminación del ABZSO a nivel intestinal. En primer lugar, se estudió la interacción entre la glicoproteína P y el ABZ tanto en cultivos celulares (líneas LLCPK-1, L-MDR1 y Caco-2) como en ratones knock-out que no expresan la glicoproteína P. Los resultados mostraron que el ABZ no era sustrato de la glicoproteína P. Sin embargo, determinadas evidencias experimentales sugirieron que el ABZSO pudiera ser sustrato de la glicoproteína P. Sobre esta base, se utilizó un modelo de perfusión intestinal para demostrar la eliminación del ABZSO, que resultó ser enantioselectiva. Este fármaco se administró por vía intravenosa de forma única y coadministrado con otros fármcos (verapamilo, ciclosporina, oxfendazol, ampicilina, glibenclamida, floretina, insulina y ginseng: además de la presencia de glucosa en el perfusado intestinal) para elucidar el mecanismo implicado en el proceso. Se demostró la existencia de un sistema de transporte dependiente de energía y glucosa y la participación de la glicoproteína P. También se realizaron estudios farmacocinéticos tras la coadministración de ABZ y de inhibidores de la glicoproteína P (verapamilo, quinidina e ivermectina) en rata y oveja, observándose un aumento de la biodisponibilidad del ABZSO en los grupos con inhibidores