El papel de las hialuronidasas como quimiosensibilizadores en el tratamiento del cáncer colorrectal

Résumé

El Ácido hialurónico (AH) es un glicosaminoglicano presente en casi todos los tejidos animales, en los que desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis y en el desarrollo de múltiples procesos biológicos. Se ha constatado que los niveles de AH se muestran muy elevados en muchas células tumorales, así como en la matriz extracelular de los tumores, formando una capa que los envuelve. Esto dificulta el acceso de fármacos antitumorales dirigidos hacia receptores de membrana de dichas células tumorales. En este estudio se busca optimizar el uso de un antitumoral (anticuerpo monoclonal anti-EGFR), facilitando su acceso a la superficie celular por medio de hialuronidasas que debiliten la cubierta de AH. Se han utilizado dos modelos de animales de experimentación (rata y ratón), a los que se ha inducido cáncer colorrectal (CCR) mediante agentes carcinogénicos químicos: dimetilhidrazina (DMH) y azoximetano (AOM). El diagnóstico y seguimiento de la patología se ha llevado a cabo mediante diversas técnicas: observación directa por colonoscopia (técnica novedosa y apenas referenciada en este contexto); análisis histológicos e inmunohistoquímicos (expresión del índice de proliferación celular Ki67 y expresión de AH); ensayo ELISA para la cuantificación de los niveles de AH; estudios de expresión de genes y citoquinas, relacionados con el desarrollo del CCR, por técnicas de PCR y ELISA. Se han ensayado dos dosis del antitumoral (X; X/2) y otras dos de la hialuronidasa (Y; Y/2) -en cada uno de los modelos animales- para tratar de establecer la combinación óptima entre ambos. Los resultados muestran que los agentes carcinogénicos -DMH en ratas y AOM en ratones- inducen el desarrollo de tumores colorrectales, observables directamente por colonoscopia y confirmados por análisis anatomopatológicos. Los tratamientos -considerados de forma global- parecen revertir la sobre-expresión del índice Ki67, así como la hiperproducción de AH, comparando animales no tratados vs animales tratados. En cuanto a la expresión de genes y citoquinas, se puede observar que ésta es más elevada en los ratones con CCR inducido cuando se comparan con los controles. Analizando los resultados por grupos de tratamiento, se ha observado que (con las dosis utilizadas) no se ha alcanzado significación estadística comparando los distintos grupos, si bien parece que los grupos de tratamiento con el antitumoral a la dosis X/2 muestran resultados más positivos. Probablemente, aumentando el tamaño muestral -según test de potencia estadística realizado- podría alcanzarse la significación.