Nuevas funciones e interacciones de mycrepresión de c-jun en diferenciación e interacción con sin3b

Resumen

El factor de transcripción Myc pertenece a la familia de proteínas con dominios básico, hélice-lazo-hélice y cremallera de leucina. Su desregulación se relaciona con una gran variedad de tumores, estando implicado aproximadamente en el 20 % de los tumores humanos. Posee la capacidad tanto de activar como de inhibir la transcripción, siendo el segundo efecto menos conocido que el primero. La formación de heterodímeros con la proteína Max se ha considerado tradicionalmente necesaria para la actividad transcripcional de Myc. Myc regula directamente la transcripción de entre 1000 y 4000 genes, según diferentes estudios, y entre sus efectos en la biología celular destacan la regulación positiva del ciclo celular, la regulación del metabolismo, de la síntesis de proteínas, la inhibición de la adhesión celular y la regulación de la diferenciación. La inhibición de la diferenciación en múltiples modelos celulares es un efecto significativo de Myc. Todo ello convierte a Myc en un factor clave para la tumorogénesis y la transformación celular. La línea celular UR61 experimenta una diferenciación de tipo neuronal en respuesta a la inducción de una forma constitutivamente activa de N-Ras, para lo cual éste activa la expresión del factor de transcripción c-Jun. En este trabajo se demuestra que la expresión de Myc inhibe el proceso de diferenciación neuronal de la línea celular UR61, impidiendo la activación de c-Jun. Este efecto de Myc depende de su capacidad de unión al DNA, y es independiente de la proteína Miz-1. Significativamente, Myc se une al promotor de Jun. Además, de manera novedosa, este efecto sobre la diferenciación es independiente de Max, ya que la línea UR61 no expresa la proteína Max completa, sino una forma truncada que es incapaz de unirse a Myc. Estos resultados identifican un nuevo mecanismo mediante el cual Myc inhibe la diferenciación celular, y sugieren que c-Jun es un nuevo gen diana de Myc. Por otra parte, mediante doble híbrido en levaduras se identificó la interacción entre Myc y Sin3b, un correpresor de la transcripción que recluta histonas desacetilasas (HDAC). Esta interacción se confirmó por coinmunoprecipitación tanto en células HEK293T como en UR61, lo que indica que no depende de Max. La región de Myc necesaria para la interacción incluye la caja Myc III. La interacción con Sin3b inhibe la actividad de Myc sobre un vector reportero con sitios de respuesta para éste, a través de un mecanismo en el que intervienen las HDAC. Concretamente, HDAC1 forma parte del complejo formado por Myc y Sin3b. Myc interacciona también, tanto física como funcionalmente, con Sn3a. Además, Sin3b interviene en algunos casos de represión génica mediada por Myc. Por último, Sin3b atenúa la capacidad transformante de Myc en células Rat1a. Estos resultados sugieren que la interacción con proteínas HDAC a través de Sin3b podría ser un nuevo mecanismo mediante el cual Myc reprime la transcripción de sus genes diana. En conjunto, este resultado aporta información sobre la capacidad de Myc para inhibir la diferenciación celular y sobre su actividad represora de la transcripción, menos conocida que la activadora. Todo ello resulta importante para profundizar en el conocimiento del efecto tumorogénico del factor de transcripción Myc.