Nuevos mecanismos de transformación por el oncogen mycinhibición de la actividad antiproliferativa y diferenciadora de ras

Résumé

En este trabajo se ha analizado la interferencia funcional entre los oncogenes Myc y Ras, en dos modelos celulares donde la actividad de Ras es antriproliferativa y diferenciadora. En el primer modelo celular, derivado de leucemia mieloide crónica humana (células K562), se demuestra que la sobre-expresión de los tres genes Ras tanto silvestres como oncogénicos inhiben el crecimiento de esta línea celular. Este dato es consistente con la ausencia de mutaciones en genes Ras detectada en la enfermedad. El mecanismo implica la activación de la proteína p21, un inhibidor del ciclo celular. En este trabajo se demuestra que Ras activa p21 a través de la activación de RAF-ERK de una manera independiente de p53. El factor de transcripción oncogénico Myc, es capaz de inhibir la actividad de Ras sobre la activación de p21 en un punto situado entre la unión de Sp1 al promotor de p21 y la actividad quinasa de ERK. Este mecanismo es diferente a cualquier otro mecanismo propuesto para explicar cómo Myc inhibe la transcripción si bien se han analizado y descartado las otras opciones en este sistema. Finalmente se demuestra que Myc revierte la parada proliferativa causada por Ras en estas células. El segundo modelo celular (células UR61) se diferencia en respuesta a la actividad de Ras. Se ha encontrado que células UR61-Myc no se diferencian al activar la ruta Ras-RAF-ERK. Myc en este sistema es capaz de inhibir la transcripción del gen de c-Jun. Esta inhibición es responsable de la falta de diferenciación de las células UR61-Myc frente a las células control. El hecho de que este modelo celular carece de la proteína Max (considerada indispensable para la actividad transcripcional de Myc), dota a este estudio de especial interés, puesto que demuestra la capacidad de Myc para unirse al DNA y de regular procesos transcripcionales de una manera independiente de Max, inédita hasta este trabajo. Además se demuestra que la inhibició