Interacciones de Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1 (PGC1) y factores medioambientales en el desarrollo del cáncer colorrectal

Resumen

El cáncer colorrectal es un importante problema de salud pública a nivel mundial y una de las principales causas de muerte debida a esta enfermedad. Entre los factores de riesgo que pueden influir en el desarrollo de este tumor, se encuentran las alteraciones en las funciones normales del PGC1α. Este gen es conocido como el regulador pleiotrópico de las rutas metabólicas involucradas en el metabolismo energético celular. Su expresión varía en función de los requerimientos energéticos de cada tejido, mostrando una expresión más elevada en tejidos de alta demanda energética o con una mayor capacidad oxidativa. Para llevar a cabo su función, el PGC1α se encarga de la activación de coactivadores como el NRF-1 y NRF-2, con los que se consigue controlar procesos como el de la biogénesis mitocondrial y otros aspectos del metabolismo energético. En el intestino y en condiciones normales, la función principal del PGC1α es la de mantener el equilibrio entre la apoptosis y la proliferación celular. Para ello, en la parte alta de las vellosidades intestinales, donde los enterocitos ya están totalmente diferenciados, la expresión del PGC1α es elevada, produciendo un incremento de la concentración de especies reactivas de oxígeno y, por lo tanto, un incremento del suicidio celular. Por el contrario, en la parte baja de las criptas, donde las células aún no están diferenciadas, la expresión de este gen es muy baja, permitiendo que la proliferación celular se lleve a cabo. De este modo, se puede considerar que el PGC1α es el encargado de la regulación de la renovación celular continua que padece el epitelio intestinal. Alteraciones en el patrón de expresión de este gen pueden tener consecuencias graves para el correcto funcionamiento del organismo, pudiendo producir un desequilibrio entre el proceso de apoptosis y la proliferación celular. Sin embargo, los factores que producen estas alteraciones en el patrón de expresión del gen o los mecanismos moleculares por los que las alteraciones incrementan o reducen el riesgo de padecer el cáncer, aún no han sido totalmente investigadas. De hecho, existe un número bajo de estudios realizados hasta la fecha sobre los posibles mecanismos de acción por los que el gen puede promover el desarrollo del tumor. Según la información obtenida hasta la fecha, parecen existir cuatro mecanismos de acción principales por los que la sobreexpresión del gen conduce al desarrollo del tumor y otros dos por los que el silenciamiento o inhibición del PGC1α obtienen la misma consecuencia. Sin embargo, también se han observado resultados de artículos donde, tanto la represión como la sobreexpresión del gen ejercen un efecto protector frente al desarrollo tumoral, mostrando controversia entre los resultados de los análisis realizados. De estos datos se puede concluir que, a pesar de que la función del gen en el desarrollo del cáncer no está del todo determinada ni definida, sí parece evidente que alteraciones en los niveles de expresión del mismo presentan consecuencias en el desarrollo de esta enfermedad. Con el fin de analizar las alteraciones en este gen, se llevó a cabo un análisis SNP a SNP de los polimorfismos disponibles en la base de datos del proyecto MCC-Spain mapeados en ±500pb aguas arriba y abajo del gen PGC1α, puesto que los SNPs suponen uno de los principales factores capaces de modificar los niveles de expresión de un gen. De todos los SNPs mapeados en este gen, tan sólo el rs12505641 muestra una asociación significativa con el riesgo de desarrollar CCR en general. Según los resultados de este análisis, el alelo A del rs12505641 supone un factor de riesgo para el desarrollo de tumor de recto en varones. Este SNP se encuentra en una región intergénica entre el gen PGC1α y el CDC42P6. Sin embargo, debido a que el SNP está más próximo a la región promotora del PGC1α y a que el CDC42P6 es un pseudogen que, en la actualidad, no desempeña ninguna función en el organismo, se puede interpretar que este SNP ejerce su función sobre el gen de interés o actúa como tag-SNP de otro polimorfismo localizado en el mismo. Debido a que el análisis SNP a SNP presenta diversas limitaciones como que no considera más que un único polimorfismo en cada análisis, a pesar de que el desarrollo de las enfermedades complejas se caracteriza por la interacción entre diversas variantes genéticas, han surgido otros métodos de análisis de polimorfismos basados en conjuntos de genes, métodos que dan un nuevo sentido biológico al análisis de los polimorfismos. La variedad de técnicas disponibles para desarrollar este objetivo es muy amplia. Por ese motivo, se consideró necesario llevar a cabo una comparación entre cinco técnicas competitivas, puesto que son consideradas las técnicas más robustas. Estas técnicas fueron el GSEA-SNP, el GSA-SNP, el iGSEA4GWAS, el GenGen y el SRT. Los resultados de esta comparación muestran que el GSEA-SNP es la técnica que parece tener una mayor capacidad de discriminación entre conjuntos de genes significativos y no significativos, mientras que el SRT parce ser la menos cualificada en este aspecto. Del mismo modo, al valorar los resultados falsos positivos que ofrece cada una de las herramientas (obtenidos al comparar los resultados de las técnicas como los obtenidos por el método de Brown), el GSEA-SNP muestra la menor proporción de éstos cuando se considera como conjunto de genes significativos aquellos que tienen un porcentaje elevado de genes significativos. Por el contrario, el SRT muestra el mayor número de falsos positivos en cada uno de los conjuntos. Por otro lado, diferentes autores defienden que es posible que la mejor definición de conjunto de genes significativo la determine el consenso de múltiples técnicas de trabajo. En este sentido, se ha observado que los resultados por consenso de las cinco técnicas ayudan a reducir aún más los falsos positivos, aunque también incrementan en cierta medida los falsos negativos en aquellos conjuntos de genes definidos como significativos ante un porcentaje bajo de genes significativos. Conocidos estos datos, se implementaron las cinco técnicas en el análisis de las nueve rutas metabólicas en las que el PGC1α muestra una función principal (según la base de datos del KEGG). Puesto que poco se ha investigado sobre la asociación de estas rutas con el CCR y en base al análisis realizado anteriormente se decidió considerar como significativos aquellos conjuntos de genes que resultasen serlo en al menos tres de las cinco técnicas aplicadas. De este modo, se pudo observar que ninguna de las rutas analizadas muestra una asociación significativa con el riesgo de padecer CCR. Al validar la síntesis de estos resultados en la bibliografía actual se puede observar que en estudios, realizados sobre bases de datos completas como la del KEGG o la del GO, tampoco aparecen como significativas las rutas metabólicas aquí analizadas, a excepción de la ruta de la enfermedad de Huntington, que muestra cierta controversia en la bibliografía, puesto que hay artículos que sí muestran una asociación significativa entre esta ruta y la enfermedad mientras que otros autores no observan dicha asociación.