Análisis de la interacción funcional de p73 y Ras durante la diferenciación neuronal

Resumen

La diferenciación es un proceso fundamental durante el desarrollo, y es necesario para el mantenimiento de la homeostasis en los tejidos. Así, la incapacidad de las células para diferenciarse apropiadamente, se ha relacionado con el establecimiento y la progresión tumoral. El desarrollo de un tumor es debido al desajuste entre varios procesos antagónicos del control homeostático celular: diferenciación, muerte celular y proliferación. Estos procesos son controlados por gran cantidad de proteínas, como por ejemplo Ras y la familia de p53/p73/p63. El estudio de estas proteínas y de las interacciones existentes entre ellas es de gran importancia en el estudio de estos procesos. En este trabajo hemos demostrado la existencia de un bucle de retroalimentación entre p73 y Ras semejante al descrito para p53 en otros sistemas. En esta interacción funcional, la activación constitutiva de Ras activa y estabiliza a p73. p73 a su vez, es capaz de activar ERK y cooperar de forma sinérgica con Ras tanto en la activación de la cascada de las MAPKs como en la activación de dianas transcripcionales AP-1 y p21WAF1. Esta función de p73 es necesaria para el desarrollo apropiado del proceso de diferenciación en células UR61 desencadenado por Ras. La ruta responsable del efecto modulador de Ras en la estabilización y activación de p73, así como en la cooperación sinérgica de ambos es la vía Ras-Raf-MEK-ERK. Además, la sobreexpresión de Raf activado es suficiente para desencadenar una respuesta biológica de diferenciación de las células UR61 (de forma semejante a Ras), y Raf por sí mismo es capaz de estabilizar TAp73a, siendo capaz de incrementar su actividad transcripcional sobre el promotor de p21WAF1, sugiriendo así que TAp73a actúa como efector de Raf en la inducción de la expresión de p21WAF1. La inducción de la expresión de p21WAF1 desencadenada por la activación de Raf, es dependiente de la función de p73, e independiente de