Efecto de diferentes flavonoides sobre la respuesta inflamatoria en modelos celulares

Resumen

El origen de los antioxidantes se remonta a la antigüedad, de hecho ya eran utilizados por los antiguos egipcios que conservaban los cadáveres, en parte, mediante el uso de plantas ricas en polifenoles. En 1950, Denham Harman relacionó el envejecimiento con el estrés oxidativo enunciando que el envejecimiento era resultado de la acumulación de cambios progresivos generados por el daño de los radicales libres. Desde ese momento se han buscado moléculas que pudieran mitigar el envejecimiento y con ello incrementar la esperanza de vida (Gutteridge y Halliwell, 2010). Actualmente, la morbilidad y mortalidad ocasionada por problemas infecciosos está siendo reemplazada por daños crónicos y enfermedades como el cáncer, problemas cardiovasculares, diabetes, daños neurodegenerativos y envejecimiento. En estudios epidemiológicos donde relacionan la alimentación y diversos daños crónicos se pone de manifiesto que la dieta mediterránea va acompañada de una menor incidencia de problemas cardiovasculares (Santangelo y cols., 2007). En los últimos años se está dando una importancia creciente al uso de productos naturales con capacidad antioxidante por sus probados efectos beneficiosos para la salud. Dentro de la variedad de sustancias con propiedades antioxidantes podemos destacar a los flavonoides. Estas moléculas han demostrado un alto potencial terapéutico en diversas patologías y, asimismo, desempeñan una acción protectora en procesos inflamatorios (Akhlaghi y Bandi, 2009). Sin embargo, los flavonoides pueden llegar a ser perjudiciales, produciendo estrés oxidativo e incluso mutagénesis, y los efectos biológicos o farmacológicos dependen de su comportamiento como antioxidantes o bien como prooxidantes, en función de la dosis utilizada y, sobre todo, de su estructura química (Matsuo y cols., 2005; Tsuji y Walle, 2008; Tuñón y cols., 2009). El incremento en la concentración de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, la activación del factor de transcripcion nuclear kB y la producción de diversas citoquinas son factores que juegan un papel importante en el daño celular durante la respuesta inflamatoria. Esta respuesta inflamatoria es desencadenada por la activación conjunta de fagocitos y células endoteliales. Aunque se han descrito puntualmente los efectos de diversos flavonoides sobre algunos de estos mediadores en diferentes tipos celulares, no existen estudios de carácter general que permitan establecer la relación entre estructura química y mecanismos de acción y la dependencia de la dosis, en dos tipos celulares tan fundamentales en la fisiopatología hepática como son las células parenquimatosas y endoteliales. El hígado es un órgano que, por su función fisiológica, está sometido a un alto grado de estrés oxidativo, ya que es el principal órgano metabólico del organismo. Las defensas antioxidantes hepáticas pueden verse alteradas en determinadas situaciones fisiológicas o patológicas que cursan con un alto grado de estrés oxidativo, dificultando así la función hepática y facilitando la evolución de hepatopatías. Numerosos estudios han demostrado en los últimos años que la protección frente al efecto deletéreo de las especies reactivas de oxígeno, mediante la utilización de agentes antioxidantes, puede contribuir a un mejor mantenimiento de la función del hígado. Por todo ello, el objetivo general de la Tesis Doctoral fue evaluar los efectos de diversos flavonoides, pertenecientes a grupos con características diferenciales en cuanto a su estructura química (flavonoles, flavonas y flavanonas), sobre las alteraciones producidas en un modelo experimental de inflamación inducido por el tratamiento con las citoquinas proinflamatorias interleucina-1 beta , factor de necrosis tumoral alfa (TNF-¿), e interferon gamma (INF-¿) en una línea celular de origen hepático (Chang Liver) y en células endoteliales (HUVEC) dada la implicación de ambos tipos celulares en la respuesta inflamatoria. Además, trataremos de identificar los mecanismos moleculares responsables del efecto antiinflamatorio in vitro de los flavonoides en función de su diferente estructura química y de la dosis.