Effect of melatonin on cell migration, survival and death pathways in hepatocellular carcinoma

Résumé

El principal propósito del presente trabajo fue analizar la posible implicación de la melatonina en el control de las principales características de malignidad de la enfermedad: la capacidad de invasión de células HepG2 de Hepatocarcinoma y la regulación de la autofagia como mecanismo de supervivencia celular. De forma complementaria, se evaluó la acción proapoptótica de la melatonina observada anteriormente sobre cultivos celulares en un modelo in vivo de Hepatocarcinoma. Los principales resultados se resumen a continuación: - La melatonina posee actividad anti-invasiva en células HepG2, que está mediada por una regulación negativa de la expresión, secreción y actividad de la enzima hidrolítica MMP-9. Este efecto está mediado, en parte, por el incremento en el inhibidor específico TIMP-1 y en la reducción de la actividad de la vía NF-κB que controlan la acción y la síntesis, respectivamente, de la MMP-9. - La melatonina induce una respuesta autofágica temprana, transitoria y funcional en células HepG2. Dicho proceso se inicia como un mecanismo de protección para contrarrestar la citotoxicidad de la melatonina. La ausencia de autofagia tras las primeras 24 horas del tratamiento permite que se inicie la muerte celular programada apoptótica. - El metabolismo de las ceramidas es estimulado por la melatonina y participa en la coordinación de la autofagia y la apoptosis. La inducción de la enzima serin palmitoil transferasa, necesaria para la síntesis de novo de ceramida, es importante en la formación del autofagosoma, regulando así el inicio de la vía de supervivencia. La activación de la hidrólisis de esfingomielina por la acción de la esfingomielinasa ácida (ASMasa) por la melatonina resulta esencial para la fusión del autofagosoma con el lisosoma y es un requisito para iniciar la respuesta pro-apoptótica a la melatonina. - La melatonina mejora la función e histología hepáticas en ratas con hepatocarcinoma inducido con la administración de dietilnitrosamina. El indol incrementa la expresión de marcadores de apoptosis tanto de la vía intrínseca como de la vía extrínseca. - La melatonina promueve la activación de la respuesta al estrés de retículo endoplásmico en tejido hepático de ratas con hepatocarcinoma inducido por dietilnitrosamina. - La administración de melatonina durante las fases de inflamación y de cirrosis del desarrollo del hepatocarcinoma tiene efectos similares en la apoptosis. Sin embargo, el tratamiento con melatonina en estadíos avanzados o cirróticos reduce de forma más pronunciada la expresión del marcador de hepatocarcinoma GST-P e incrementa en mayor proporción la proteína ATF6 de estrés de retículo, indicando la existencia de una respuesta mayor por parte del tejido afectado para contrarrestar el daño inducido por el carcinógeno