Evolución ontogénica e implicaciones fisiopatológicas y diagnósticas de los cambios en la síntesis hepática de ácidos biliares

Résumé

Se han investigado los cambios ontogénicos, en la rata, del pool de ácidos biliares (ABs) -analizado mediante técnicas enzimáticas y GC-MS-, y de la expresión de enzimas (Cyp7a1, Cyp8b1, Cyp27, Cyp3a11, 5¿reductasa y 5ßreductasa), transportadores (Bsep, Ntcp, Asbt y Ost¿/Ostß) y receptores nucleares (Ftf, Fxr, Shp y Hnf4¿) implicados en su homeostasis, utilizando PCR cuantitativa y análisis de Western Blot. El tamaño absoluto del pool de ABs aumentó progresivamente hasta la edad adulta. La complejidad de su composición, que era alta el fetos, disminuyó tras en nacimiento y aumentó después progresivamente hasta la edad adulta, para volver a disminuir en animales senescentes. Sólo apareció ácido allo-cólico en el desarrollo temprano, a pesar de la baja expresión de 5¿ -reductasa. El tamaño relativo del pool de ABs, corregido por peso hepático, se mantuvo constante desde la primera semana de vida hasta la senescencia, excepto tras el destete, cuando se detectó un aumento transitorio, acompañado de una disminución de la expresión de SHP y un aumento de la de Cyp7a1. El retraso del momento del destete una semana no afectó al tamaño del pool de ABs, pero disminuyó la proporción de ácido quenodesoxicólico y ¿-muricólico, y aumentó la de ácido cólico, probablemente debido a una mayor expresión de Cyp8b1. En conjunto, los cambios en la expresión de genes implicados en la homeostasis de los ABs podrían jugar un papel en la adaptación fisiológica de la función digestiva durante el desarrollo. Por otra parte, se investigó también la expresión hepática de proteínas implicadas en la síntesis y transporte de oxisteroles en el ratón ob/ob, encontrándose una marcada disminución para todos los genes analizados, que no se revertia por tratamiento con rosiglitazona. Esto indica que en los ratones ob/ob está alterada la homeostasis de los oxisteroles y la función hepatobiliar.