Mecanismos epigenéticos implicados en la metilación aberrante del adn genómico en cáncer humano

Résumé

La metilación aberrante del DNA es una de las alteraciones moleculares más frecuentes en cáncer. Sin embargo, los mecanismos moleculares responsables son todavía poco conocidos. Mediante el uso de modelos celulares hemos identificado que la metilasa de DNA DNMT3B y el regulador de donadores de grupos metilo GNMT se encuentran reprimidos en tumores humanos con cierta frecuencia. La represión depende, al menos en parte, de la metilación aberrante de las islas CpG asociadas sus promotores. Restaurando la expresión de forma ectópica de estos enzimas en células tumorales, hemos demostrado que estas alteraciones epigenéticas pueden contribuir directamente a la tumorigénesis. Utilizando técnicas epigenómicas, hemos identificado grupos de genes susceptibles de sufrir variaciones en sus perfiles de metilación en respuesta a la desregulación de DNMT3B o GNMT. El análisis ontológico de estos genes candidatos puede explicar las consecuencias funcionales observadas tras los cambios inducidos en la expresión de DNMT3B y GNMT. Nuestros resultados sugieren que las alteraciones en estas enzimas son responsables de algunas de las aberraciones epigenómicas descritas en cáncer humano.