Efecto de los inmunosupresores FK506 (tacrolimus) y rapamicina (sirolimus) sobre diversos mecanismos de la respuesta inflamatoria hepáticaestudio en cultivo primario de hepatocitos"

Resum

Fk506 (tacrolimus) y rapamicina (sirolimus) son dos fármacos inmunosupresores ampliamente utilizados en el trasplante de órganos. Los estudios que relacionan el tratamiento con estos fármacos y la producción de mediadores de la respuesta inflamatoria, son contradictorios, otorgándoles propiedades tanto tóxicas como protectoras. El objetivo del presente estudio comprobar el efecto de ambos fármacos en la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, de óxido nítrico y de la citoquina proinflamatoria tnf-alfa, en un modelo de daño oxidativo inducido por el lipopolisacárido en hepatocitos aislados de rata. Asimismo, se propuso evaluar las modificaciones en la expresión génica de la enzima óxido nítrico sintasa y en la actividad del factor de transcripción nuclear kappa b. La medida de la liberación de lactato deshidrogenasa y de la citoquina proinflamatoria tnf-alfa al medio de cultivo puso de manifiesto el daño infringido por el lipopolisacárido, y como los inmunosupresores fk506 y rapamicina son capaces de revertir dicho efecto. Asimismo se evaluó la liberación de nitritos al medio de cultivo, y la expresión de la enzima responsable de su formación, la óxido nítrico sintasa, que se mostró muy elevada cuando las células son tratadas con la endotoxina bacteriana, mientras que cuando se coadministran los inmunosupresores, este efecto disminuye hasta valores próximos al control. De forma similar, los niveles de glutatión oxidado y de peroxidación lipídica se incrementaron significativamente en las células tratadas con el lipopolisacárido, y disminuyó con ambos fármacos. El estudio del factor de transcripción kappa b puso de manifiesto una notable inducción por parte del lipopolisacárido que se vió revertida por el cotratamiento con fk506 y con rapamicina. Los resultados del presente estudio confirman los incrementos del estrés oxidativo, de la expresión de la enzima óxido nítrico sintasa, de la producción de tnf-